Новое звучание старой темы антибиотикорезистентности

Антибиотикорезистентность стала головной болью ученых в условиях неуправляемого рынка.

Почти сто лет назад, в 1929 году, британскоподданный сэр Александр Флеминг описал антибиотическую активность плесени Penicillium notatum. Из этих грибов был выделен антибиотик, названный пенициллином. Профессор Гарвардского университета Говард Флори занялся испытанием пенициллина на животных и первым применил пенициллин в клинической практике. Лечение антибиотиками людей началось только в начале сороковых годов после того, как профессор Эрнст Чейн в Лондоне провел очистку пенициллина.

Флеминг, Флори и Чейн поучили Нобелевскую премию 1945 года за открытие антибиотиков и спасение трехсот млн человек. Об этом рассказал председатель научного совета РАН «Науки о жизни», заместитель президента РАН Владимир Чехонин на заседании совета 12 июля в РИА «Новости».

Обсуждение антибиотикорезистентности представляется чрезвычайно важным. Представлена принципиально новая информация. Существенная информация прошлого забыта. Зинаиду Ермольеву Чехонин не упомянул ни разу. В статье «Флеминг, Флори, Хитли и Ермольева: как на самом деле открыли пенициллин» написано, что «В череду этих ученых обязательно нужно добавить и доблестного советского микробиолога и эпидемиолога Зинаиду Ермольеву. В 1939 году она изобрела препарат, оказавший неоценимую помощь при лечении холерной эпидемии, а также дифтерии и брюшного тифа, а затем переключилась на пенициллин».

Ермольева не знала всех подробностей исследований зарубежных коллег. В просьбе поделиться штаммом Британия отказала. Ермольева вела исследования самостоятельно и независимо. Методом многочисленных проб и ошибок обнаружила необходимую пенициллиновую активность лишь на 93-й попытке.

Штамм Ермольевой превзошел по эффективности пенициллин британцев и помог спасти жизни множества советских бойцов. В феврале 1944 года в Советский Союз прибыла делегация во главе с Говардом Флори, который высоко оценил результат работы Ермольевой и назвал ее «госпожой пенициллин».

Международные интриги вокруг пенициллина породили традицию награждения за одинаковые открытия Нобелевской премией только западных ученых без упоминания советских коллег, хотя их успехи зачастую опережали. На Родине Ермольева получила Сталинскую премию первой степени.

Историю Ермольевой описал Вениамин Каверин в романе «Открытая книга». Этот писатель специализировался на резонансной тематике советской науки и тем внес вклад не только в художественную литературу, но и в популяризацию наук о жизни.

Англосаксы не умеют проигрывать и победами не делятся, но присваивают. Их соперничество с русскими в микробиологии породило еще одну троицу, которая сыграла роковую роль в неуправляемой эволюции эпидемической ситуации на Земле. Впоследствии оказалось, что антибиотики подобно атомной энергии порождают технологии двойного назначения. Проблема настолько серьезная, что дискуссия по ней вышла на хронический режим наряду с переговорами по ядерному сдерживанию.

Для минимизации возможного вреда требуется умение договариваться и координировать совместные действия. Этого англосаксы тоже не умеют. Мир поделили пополам на сферы влияния, в пределах которых проводится разная политика конфронтационного характера. Чем и воспользовались вредоносные микробы.

Речь идет не только и не столько о военных микробиологических лабораториях Пентагона, сколько о создании широких искусственных ниш для взрывной эволюции прокариот*. Участники научных советов РАН объяснили, насколько широки искусственные ниши. Участники научных советов РАН намеренно не касаются геополитических вопросов. В публичном информационном поле назойливо обсуждаются утратившие смысл попытки ядерных держав договориться о взаимном сдерживании. Еще хуже результат усилий по ограничению противопехотных мин, кассетных вооружений, зарядов с фосфором и обедненным ураном.

Аналогичная идеологическая война идет по теме инфекций, антибиотиков и резистентности к ним. И точно так же попытки добиться взаимно обязывающих ограничений скорее провоцируют стремление их нарушать. Побеждает вопреки нашим представлениям о Дарвине не лучший, а подлый.

История антибиотикорезистентности соединяет в одном стальном кулаке эволюцию в дикой природе и в обществе. Законы природы одинаковые. Борьба на одном направлении атаки может принести эффект на этом направлении. А враг зайдет с тыла. Нужен системный подход стратегической междисциплинарности, а не распыление усилий отдельно в микробиологии и дипломатии.

Эволюция жизни на Земле вышла на генеральную линию хищничества, паразитизма и зомби-паразитизма. Линия может стать финальной для человечества вместе с его паразитами. Перспективным ответом на вызов представляется предложение о принудительном разоружении, то есть инактивация вирулентности.

Применение антибиотиков вызвало революцию в здравоохранении. Началась эра антибиотиков. Вслед за революцией следует контрреволюция. Тут уже традиция, и отступать нельзя. Массовое бесконтрольное и не координируемое применение антибиотиков спровоцировало плазмидную революцию прокариот с неуклонным ростом антибиотикорезистентности. Остановить его человек не в силах. Перед лицом антибиотиковой смерти все бактерии, паразиты, сапротрофы и симбионты объединились в общий фронт против человека.

Пенициллин относится к бета-лактамным антибиотикам, содержит циклические карбамиды. Механизм его действия очень прост: в его состав входит 6-аминопенициллановая кислота, которая разрушает клеточную стенку бактерий. Это быстро приводит к их гибели. Бактерии ответили выработкой фермента лактамазы, ингибитора пенициллина. Гонка вооружений в войне бактерий и грибов переместилась из почвы и водоемов в тело человека, а затем в коров и кур. В итоге за неполные сто лет достигла большего, чем за предыдущие миллиарды лет.

Человек своей неуклюжей борьбой с бактериями зачистил поле для возникновения высокоагрессивных штаммов с казалось бы нежизнеспособным сочетанием гипервирулентности с мультирезистентностью и устойчивостью к дезинфицирующим веществам госпитального применения. Устойчивость приобрела практически вся флора здоровых людей.

Грибы, включая плесневые, хотя и выделены в отдельное царство Fungi, по сути являются животными Metazoa. Наша с грибами биохимия значительно отличается от таковой у бактерий. В этом и суть гонки их вооружений. Антибиотики, конечно, токсичны и для теплокровных, но не смертельны для хозяина, в отличие от паразитических микробов. Зато одноклеточные быстрее вырабатывают гены иммунитета.

У бактерий, как и у всех прокариот, есть преимущество перед многоклеточными организмами. Они способны передавать свои гены горизонтально от клетки к клетке в составе плазмиды, маленькой дополнительной хромосомки.

У нас революция лекарственная, у бактерий – плазмидная.

Тело человека представляет собой идеальный термостат с питанием и защитой для микробов от агрессивной и бедной внешней среды, где паразитам мало что светит. Комфорт в теле человека продолжается до тех пор, пока он сам не принимается с ним бороться подобно лисе в курятнике или волку в овчарне. Выследят и убьют. Выследить и убить агрессивного микроба сложнее хитрой лисы.

Однако и в преодолении антибиотикорезистентности уже найдены обезоруживающие технологии, не провоцирующие резистентность. Микроб продолжает занимать нишу, но он не опасен.

Написанное далее основано на материалах двух научных советов РАН, которые провел Владимир Чехонин на площадке РИА «Новости».

15 июня обсуждали тему «Антибиотикорезистентность как глобальная проблема человечества. Научные подходы к решению». Видеозапись доступна по адресу: https://pressria.ru/20230615/954914583.html

12 июля состоялся научный совет РАН на тему «Стратегия и тактика рациональной антибиотикотерапии». Видеозапись доступна по адресу: https://pressria.ru/20230712/955064554.html

Формат новой дискуссии по наукам о жизни заложил смещенный президент РАН Александр Сергеев в виде научных советов на открытой площадке РИА «Новости». Бывший президент РАН мне обещал, что научные советы обязательно будут продолжаться. Преемником миссии Сергеева стал Владимир Чехонин.

Итак, у бактерий есть гигантское преимущество перед человеком. Их масса на порядок меньше тела человека, однако микробиом на два порядка больше человеческого генома. В пределах человеческой жизни мы получаем 10 в 11-й степени новых генов, микробиом – 10 в 23-й степени, на двенадцать порядков больше.

Наиболее злачная ниша для бактерий – человеческий кишечник. Здесь у них разворачиваются страсти, по сравнению с которыми бледнеет голливудский блокбастер. Здесь между ними происходит обмен генетическим материалом, способный породить жутких монстров.

Искать ген вирулентности или резистентности, равно преступности и гениальности, занятие столь же неблагодарное, как мусолить роль личности в истории открытия антибиотиков. В России чужие мифы сильнее своей правды.

А вот теория мишеней Тимофеева-Ресовского работает. Взбесившиеся бактерии ищут мишени уязвимости у человека, и он поступает с ними аналогично.

Движущей силой эволюции является горизонтальный обмен генетическим материалом. Этот процесс в целях борьбы за нишу между микробами разного происхождения начался на миллиарды лет раньше войны варваров с античностью, продолжающейся две тысячи лет. Роль Рима приняла Византия, затем Россия. Любопытно, что каждая сторона разными способами вербует себе союзников как геополитических, так и микробиологических.

Тем большую актуальность приобретает растущая антибиотикорезистентность.

Главный внештатный специалист по клинической микробиологии и антимикробной резистентности Комитета здравоохранения Санкт-Петербурга Сергей Сидоренко сообщил, что проходило до сорока лет, пока медицина замечала появление резистентности. Исследования доказали существование генов резистентности у стафилококка на ежиках Северной Европы, существующих с начала XX века. Тогда ни о каком пенициллине никто и думать не мог. Ежиков защищал гриб-сапрофит на их коже.

В настоящее время бактерии обмениваются плазмидами с двумя десятками генов устойчивости к разным антибиотикам. В одной гибридной плазмиде сочетаются гены вирулентности и резистентности. Точнее, гипервирулентность и множественная устойчивость.

Фигурально выражаясь, меч и латы превратились в ракеты для нападения и ПВО. На зачищенных антибиотиками и дезинфицирующими веществами нишах параллельно нарастают гипервирулентность и мультирезистентность. Их конвергенция – это наиболее серьезный вызов здравоохранению. Каков вклад гипервирулентности, ученые пока не знают.

Мне не очень понятно, откуда взялась новая информация, заставляющая переосмыслить представления о природе антибиотикорезистентности. То ли это результат новых исследований, то ли революция произошла в сознании людей, причем не только ученых-микробиологов или практикующих клиницистов.

Ответ содержится в новом описании обсуждаемой проблемы.

Наличие сорокалетних задержек между появлением гена резистентности и его опасной трансформацией говорит о том, что эволюция идет за счет рекомбинации накопленных мутаций в итоге миграции их носителей, но никак не появления новых.

Сидоренко считает, что мы видим лишь верхушку айсберга. Он привел пример новорожденной девочки из Грозного с пороком сердца, которую прооперировали в Москве, и на пятый день развилась колибациллярная пневмония. Терапию подобрали, и девочку спасли. Анализ штамма возбудителя поставил в тупик – соединились разные плазмиды. Ареал одной – Китай, США, Норвегия. Другая выделена из черного орла на Алтае и пациента в Китае. Они соединились в Грозном. Носители, все разные, были обнаружены.

Сергей Сидоренко подтвердил известный вывод: формирование устойчивости может происходить в ходе антибактериальной терапии.

Микробиолог представил не только вывод, но и обоснованные рекомендации.

«Формирование устойчивости может происходить в ходе антибактериальной терапии. Даже если мы добьемся идеальной практики применения антибиотиков, предотвратить формирование устойчивости невозможно. Исследования показывают такое огромное количество траекторий развития резистентности, что предсказать, по какой конкретной траектории пойдет этот стохастический процесс, практически неважно. Наблюдения за динамкой резистентности недостаточно. Это прицельно важный момент для основания терапии, но чтобы выявлять ранние биологические угрозы, необходимо расширение фундаментальных исследований. Они должны быть очень гибкие. Если мы планируем работу на 2030 год, мы этого не угадаем. Планирование должно быть крайне гибким для научно-исследовательских работ. У нас должна быть какая-то гибкость, чтобы мы могли вовремя заметить и правильно, самое главное, и в научном, и в административном плане на это среагировать. Здесь надо поднимать профессиональный уровень не только наших врачей-экспериментаторов, но и администраторов, чтобы они реагировали на новые угрозы», – рассказал Сергей Сидоренко.

Конец цитаты.

В дополнительном комментарии он привел пример опасного консерватизма мышления ученых: «Мы сильны задним умом. Долгое время мы считали, что крупные плазмиды, которые несут гены вирулентности, они не конъюгативны. Но редкое событие, которое произошло недавно, когда крупные плазмиды гипервирулентности коинтегрируются с маленькими плазмидами, которые несут гены ответственности за конъюгацию».

Сидоренко подчеркнул, это редкое событие, но оно произошло. Раньше теоретики считали, что такая огромная плазмида неконъюгативна, но даже если она передастся, являясь таким мощным дополнительным генетическим грузом для бактерий, что неизбежно такая бактерия не выживет. Оказалось наоборот.

Ведущий Чехонин предложил в рамках горизонтального взаимодействия привлечь нейроморфный интеллект. Получилась шутка, искусственный интеллект не умеет самостоятельно мыслить по теме редких и уникальных событий. Людям придется включить свое латеральное мышление, если хотят выжить. И учить теорию эволюции не по Дарвину, а по Чайковскому, который досконально описал роль редких событий и обосновал их математически.

Описание системных событий в эволюции не зависит от описания их механизмов. Это универсальный закон природы.

Владимир Чехонин намерен двигаться привычным путем и предложить президиуму РАН провести обсуждение антибиотикорезистентности совместно со специалистами по искусственному интеллекту. Возможно, он пытается натренировать консервативный академический интеллект хотя бы до уровня искусственного.

Пока еще товарищи ученые ничего не предсказали из прошедших после перестройки потрясений, и в том числе появление гибридных суперплазмид.

Сергей Сидоренко фактически показал на конкретном примере действие антропного принципа в синергетике Сергея Курдюмова «будущее сегодня». Все необходимое для конструирования будущего предсуществует в обобщенном генофонде биосферы. Ученые первые должны были бы вставать на защиту конкурентного разнообразия вместо тотальной стерилизации и дезинфекции, как нам показывали борьбу с ковидом. Единообразие на уровне микробов это тоже фашизм с тем же результатом.

Итак, действует универсальный закон синергичного сочетания редкой случайности в постоянных процессах миграции, рекомбинации и самоорганизации. Революция паразитизма на Земле стала возможной благодаря развитию регулярного трансконтинентального транспортного сообщения.

Лучшее описание дали научные советы РАН на примере роста антибиотикорезистентности. Сознание людей, теории, идеи, сказки эволюционируют по тому же закону. Напрашивается вывод, что в нынешней бессистемной организации глобальной власти человечество бороться с угрозами не способно. Наоборот, оно их находит и развивает.

Показана связь вспышек вирулентности с массовым применением антибиотика. Например, в виде добавок к кормам для животных. Импортный племенной материал без антибиотиков не воспроизводится, как и спорт не существует без допингов. Игра по правилам становится самой проигрышной стратегией. Но и транслировать западные модели Россия не может. Проблема власти, а не науки.

Глобализованная человеческая наука по-прежнему дремлет в мечтах о возврате прошлого.

В ответ на рост антибиотикорезистентности ученые изобретают ингибиторы ингибиторов. Ищут новые подходы к моделированию активных молекул на компьютере.

Например, руководитель лаборатории хламидиозов НИЦ эпидемиологии и микробиологии им. Н. Ф. Гамалеи Наиля Зигангирова сообщила о результатах клинических испытаний разработанного в Институте Гамалеи нового препарата фтортиазинон на основе низкомолекулярного соединения. Не убивает бактерии, а подавляет вирулентность патогенов, и это дает возможность применять в профилактических целях, так как к нему не развивается резистентность.

Фтортиазинон выполняет задачу не убить, а разоружить. Он соответствует всем критериям инновационности ВОЗ. Высокая эффективность связана с правильно и хорошо выбранной мишенью, которая не связана с уже приобретенной резистентностью. Это ингибитор системы секреции и плюс еще жгутика. Это близкие, похожие структуры, обе крайне актуальные для инфекционного процесса.

Поданы документы на регистрацию фтортиазинона. Если новый препарат заработает в клинической практике, это будет прорыв.

Зигангирова подчеркнула, что с 2017 года в мире зарегистрировано всего 12 антибиотиков. К сожалению, 10 из них являются производными известных классов, у которых уже показаны механизмы резистентности. Клинические исследования проходят 27 антибиотиков, из них только шесть отвечает хотя бы одному инновационному критерию ВОЗ. 11 проявляет активность в отношении патогенов, критически приоритетных. По мнению экспертов, такие результаты не позволят справиться с антибиотикорезистентностью.

Заведующий лабораторией инженерной энзимологии химического факультета МГУ им. М. В. Ломоносова Алексей Егоров проиллюстрировал войну с антибиотикорезистентностью картинкой богатыря, отрубающего головы дракону.

Участники дискуссии по антибиотикорезистентности предупреждают, что надо выделять деньги на создание собственных препаратов, поливалентных вакцин и модульных бактерицинов. Иначе будем покупать. Это элемент национальной биобезопасности. Пробиотики в легком варианте после массированного лечения антибиотиками колонизируют кишечник и не дают развиваться собственной микрофлоре. Для лечения холеры или дизентерии пробиотики практически бесполезны. Для восстановления собственной микробиоты их использование не очень оправдано.

Заведующий отделением неонатологии НМИЦ детской гематологии, онкологии и иммунологии им. Дмитрия Рогачева Николай Володин сообщил о результатах изучения грудного молока и его роли в формировании биоценоза кишечника.

Микробиота детей раннего возраста формируется из микробиоты матери. А вовсе не из внешней среды, как нас учили в прошлом.

По словам Володина, формирование микробиоты ребенка начинается в утробе матери. Микроорганизмы способны выходить в плаценту из влагалища, мочевыводящих путей, рта и просвета кишечника матери.

В I триместре беременности микробный состав кишечника аналогичен составу здоровых небеременных женщин. В III триместре состав меняется: увеличение представителей типов актинобактерий и протеобактерий, уменьшение индивидуального разнообразия. Бифидобактерии и лактобациллы кишечника матери проникают с помощью дендритных клеток в лактирующую железу с молоком к новорожденному.

Таким образом, грудное молоко – важный источник определенного вида лактобацилл для новорожденных.

У младенцев, родившихся путем кесарева сечения, более низкое содержание бифидобактерий и бактероидов, что объясняется перинатальным введением матери антибиотиков. Антибиотики назначают до начала операции или после пережатия пуповины, чтобы свести к минимуму их воздействие на новорожденного. Бактериальное разнообразие ниже в кишечнике младенцев, рожденных после планового кесарева сечения, и выше при экстренном кесаревом сечении. Экстренное кесарево сечение и роды через естественные пути сопровождаются разрывом плодных оболочек и воздействием на плод вагинальных бактерий матери.

Успехи применения антибиотиков привели к снижению неонатальной смертности, особенно ранней, которая в России в 2022 году была ниже всех стран Европы. Но, с другой стороны, это не могло не вызвать появление детей с низкой и экстремально низкой массой тела, которые с момента рождения требуют интенсивной терапии.

По словам Алексея Егорова, война грибов и бактерий идет два-три миллиарда лет. В результате появились антибиотики. Бедного Гулливера окружают лилипуты, мы живем в таких же условиях. Окружающая среда: вода, почва, пища, животные, растения – это все огромные резервуары микроорганизмов, продуцирующих антибактериальные соединения, которые в свою очередь становятся индукторами развития резистентности. Это бактериям необходимо. Быстрому распространению резистентности к антибиотикам способствует локализация генов на мобильных элементах и их горизонтальный перенос между организмами.

В политике США сочетается несочетаемое: приток ресурсов, садомазохизм, насаждение сложности и хаоса. Как ни странно, наибольший вред человечеству нанесло последнее. В частности, разрушение сложившегося генофонда, и особенно бесконтрольное применение антибиотиков, вызвавшее взрывную плазмидную революцию прокариот.

Я бы не хотел фиксировать внимание на том, что во всем виноваты англосаксы. Они вообще неподсудны, как бактерии, которых они пытаются дрессировать против населения. Их наказали, они стали еще злее. Ловушка Фукидида, независимо сформулированная Вероникой Крашенинниковой.

А мы где были и где наш суверенитет? Чтобы предостеречь от скорострельного ответа, подчеркну: русским придется запрягать быстро, чтобы потом не лететь сломя голову неведомо куда. На мой взгляд, учиться пользоваться своими уникальными преимуществами и защищать их. Идентифицировать уникальные национальные преимущества нетрудно, именно их выбирают в качестве мишеней для атаки. В ответ на предложение их-за рубежа делать наоборот. Согласие чиновника лоббировать предложение в Думе расценивать как измену Родине.

Государственность России и ее биобезопасность последовательно ослабляли на моих глазах.

Прошедшие два научных совета РАН меня порадовали, подтвердив новаторскую универсальную схему макроэволюции по Чайковскому. Представленный обзор антибиотикорезистентности тоже носит характер новаторский. Не берусь утверждать, что ничего этого не было известно. Скорее люди и ученые под давлением неблагоприятных событий избавляются от ментального консерватизма и зависимости.

Появились новые методы преодоления антибиотикорезистентности, обезоруживающие патогенную бактерию, не убивая ее. Резистентность к ним не вырабатывается. Строго говоря, пока не вырабатывается.

Параллельно выяснилось, что язык ученых изменился, но он понятен человеку с биологическим образованием в моем лице. Мне пришлось сохранять синонимическую вариабельность докладов. Все зависимости от контекста резистентность не совсем то же, что устойчивость. Слова микробиом, микробиота, биоценоз могут означать одно и то же, хотя значение терминов совсем разное. Отдельная благодарность коллегам из США за тренировку мозгов.

Что касается прокариотных плазмид, у этого термина нет признанного русского аналога. Сюда вообще не ступала нога журналиста и тем более не капало с его пера. А ведь это всего лишь свидетельство удручающе низкого качества преподавания биологии в школе и прежде всего ущербности окольной программы этого важнейшего в условиях роста биологических угроз предмета.

Таким образом, устойчивость к антибиотикам следует рассматривать как глобальную проблему человечества, отражающего накопленные ошибки образования, организации науки, стратегического планирования и государственного управления. Пусть учатся на опыте патогенных бактерий и их политической крыши за океаном.

В последнем случае я использую комментарии «Московской правде» сенатора Андрея Климова и сам ничего не придумываю.

Лев Московкин.

Изображение создано нейросетью Kandinsky 2.2

* Прокариоты (лат. Procaryota, от др.-греч. πρό «перед» и κάρυον «ядро»), или доядерные – одноклеточные живые организмы, не обладающие (в отличие от эукариот) оформленным клеточным ядром и другими внутренними мембранными органеллами (такими как митохондрии или эндоплазматический ретикулум, за исключением плоских цистерн у фотосинтезирующих видов, например, у цианобактерий).

Прокариоты не развиваются и не дифференцируются в многоклеточную форму. Некоторые бактерии растут в виде волокон или клеточных масс, но все клетки в колонии одинаковые, и каждая из них способна к самостоятельной жизни. (ru.wikipedia.org/wiki/)